フラグメント連結でマラリアNMTの経口活性阻害剤を創出
- スクリーニングヒットとP. vivax NMTの共結晶構造から新しい結合様式が判明し、フラグメントの協同性実験で連結に向く組み合わせが絞られました。
- フェノールエーテルリンカーのねじれ角を調整して活性と選択性の釣り合いをとり、初期リードIMP-1002に到達しました。
- IMP-1002はマウスのマラリアモデルで経口投与が有効で、血液期にも肝臓期にも強く作用しました。フッ素を加えてねじれ角を整えた結果、IMP-1088のように極めて強力なヒトNMT阻害剤も得られています。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
フラグメント連結で新しい結合様式が見つかったのは、既存骨格がひしめくマラリアNMTの領域では心強い成果です。気になるのは、同じフッ素がヒトNMTへの強い阻害まで生んでしまう点で、原虫と宿主の選択性の幅をまず丁寧に測る必要があります。IMP-1002を進める前に、結晶で見えたリンカーのねじれ選好が溶液中でも保たれるかも確認すべきでしょう。