底物模拟型嘧啶胺同时抑制两种谷氨酰胺环化酶并降低pE-CD47
- 基于结构的底物模拟设计得到甲基咪唑基乙基嘧啶胺类化合物,可同时抑制分泌型(sQC)和高尔基体型(gQC)谷氨酰胺环化酶。
- 构效研究得到化合物25,它在热位移实验中稳定两种酶;sQC复合物结构显示其与锌配位,并与Gln304形成氢键。
- 在MDA-MB-231细胞中,25降低细胞表面焦谷氨酸化CD47而不降低CD47总量,在14种金属酶组合中也基本无活性。
💡 要点 基于摘要的观点
锌结合剂常引发金属酶选择性的担忧,所以14种酶的组合结果令人放心,不过只在单一高浓度下测试,也没有我想看的MMP和HDAC。关键仍是pE-CD47这一读数:它能否转化为更强的巨噬细胞吞噬?功能实验才能说明这是否只是生物标志物的变化。
📄 原论文 · European Journal of Medicinal Chemistry (Elsevier) ↗ Discovery of methylimidazolylethyl-pyrimidinamine derivatives as new glutaminyl cyclase inhibitors