新規ピリミジンアミン骨格が2種のグルタミニルシクラーゼを阻害し、がん細胞のpE-CD47を低下させる
- 構造に基づく基質模倣デザインにより、亜鉛酵素である分泌型およびゴルジ型グルタミニルシクラーゼの両方に作用するメチルイミダゾリルエチル-ピリミジンアミン系列が得られた。
- リード化合物25は両酵素を強く安定化し、sQCとの共結晶構造では亜鉛への配位とGln 304との水素結合が確認され、天然基質の認識様式を再現している。
- MDA-MB-231乳がん細胞では、総CD47量をほとんど変えずに、表面のピログルタミル化CD47を減少させた。
- 他の14種の金属酵素に対する活性は低く、選択性を裏付けている。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
亜鉛に配位するイミダゾールはQC阻害剤の古典的ファーマコフォア(PBD150やベンゾイミダゾール系)で、ピリミジンアミンの新規性は骨格と、sQC/gQCの両方に効く点に絞られそうだ。熱安定化シフトはKiではないので、アイソフォームごとの阻害活性は別に出してほしい。さらに、pE-CD47の減少がCD47-SIRPα結合を弱めたり貪食を高めたりするのかという機能的な裏付けと、イミダゾールの膜透過性・代謝安定性も欠けている。
📄 原論文 · European Journal of Medicinal Chemistry (Elsevier) ↗ Discovery of methylimidazolylethyl-pyrimidinamine derivatives as new glutaminyl cyclase inhibitors