基于晶体结构的大环KEAP1–NRF2抑制剂，改善小鼠抑郁样行为
- 研究者以KEAP1晶体结构为依据，设计出能阻断其与NRF2结合的非肽类大环化合物，这一蛋白–蛋白界面向来被认为很难成药。
- 先导化合物T7结合快、解离慢，能缓解细胞中的氧化应激和炎症，并可进入大脑。
- 在应激模型小鼠中，它通过激活NRF2减轻了抑郁样行为，改善了神经递质变化，并减少海马和皮质中与铜相关的cuproptosis损伤。
💡 要点 基于摘要的观点
最值得盯的是“快结合、慢解离”这个数据：对这类PPI靶点，停留时间往往比Kd更能说明问题。非肽类大环居然能入脑，有点意外，接下来要看脑/血浆比、游离分数和脱靶选择性。另外T7要几步合成？大环化若太笨重，SAR扩展就会卡住。