結晶構造に基づくマクロ環状KEAP1–NRF2阻害剤、マウスのうつ様行動を改善
- KEAP1の結晶構造を手がかりに、NRF2との相互作用を断つ非ペプチド性マクロ環を設計した。この界面は創薬が難しいことで知られる。
- 主力化合物T7は素早く結合してゆっくり離れ、細胞では酸化ストレスと炎症を和らげ、脳にも届く。
- ストレスを与えたマウスでは、NRF2の活性化を介してうつ様行動や神経伝達物質の変化が改善し、海馬と皮質では銅に関連する細胞死(cuproptosis)による障害も抑えられた。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
追うべきは「速く結合、ゆっくり解離」の数字で、この手のPPIならKdより滞留時間のほうが効くことが多い。非ペプチド性マクロ環が脳に届くのは意外で、脳/血漿比、非結合率、オフターゲット選択性が次の確認点になる。それとT7は何工程か。大環化が重いとSAR展開が止まる。