抑制p97可恢复SIRT1 SUMO化,减轻吸烟所致肺部炎症
- 香烟烟雾使肺上皮细胞中p97升高,SIRT1和SUMO1降低,同时炎症因子分泌增加。
- p97抑制剂CB-5083减轻细胞衰老,并恢复SIRT1的稳定性、活性及SUMO结合。
- SUMO化抑制剂2-D08在细胞中抵消了这种保护作用。
- 在小鼠COPD模型中,CB-5083减轻肺泡损伤、中性粒细胞浸润和炎症因子产生,联用2-D08则使获益逆转。
💡 要点 基于摘要的观点
p97是蛋白质量控制中的必需ATP酶,CB-5083因脱靶毒性而退出肿瘤领域试验,所以用于慢性肺病时,我首先担心安全窗。2-D08逆转获益固然不错,但它只是较粗放的SUMO通路抑制剂;要证实机制,我还想看到SIRT1敲低或SUMO位点突变体的数据,并考虑吸入给药以限制全身暴露。