口服GluN2B拮抗剂有望突破昂法司普地尔仅能静脉输注的局限
- 昂法司普地尔(MIJ821)是用于难治性抑郁症、处于II期临床的GluN2B选择性NMDAR拮抗剂,但药代动力学欠佳,只能静脉输注。
- 研究者借助配体与受体相互作用的认识设计了新系列,在保持GluN2B抑制活性的同时改善成药性。
- 先导化合物33体外活性强、可透过血脑屏障,在小鼠中代谢清除率降低,口服暴露良好。
- 口服给药后,在慢性社交挫败应激和强迫游泳模型中均表现出抗抑郁样效应。
💡 要点 基于摘要的观点
把口服暴露作为攻关点是对的,因为作用于ifenprodil位点的骨架长期受酚羟基葡萄糖醛酸化和hERG风险困扰,曲沙普地(traxoprodil)的QT问题就是前车之鉴。对化合物33,我会先看hERG、α1肾上腺素受体和sigma受体的脱靶数据。强迫游泳的转化价值有限,在抗抑郁样剂量下的受体占有率更能说明问题。