オンファスプロジルの点滴限定を克服する経口GluN2B拮抗薬、うつ病モデルで有効
- 治療抵抗性うつ病で第2相試験中のGluN2B選択的NMDAR拮抗薬オンファスプロジル(MIJ821)は、薬物動態が不十分なため点滴静注に限られている。
- リガンドと受容体の相互作用の知見を基に新規シリーズを設計し、GluN2B阻害活性を保ちつつ薬物様性の改善を図った。
- 代表化合物33はin vitroで強力な活性を示し、脳へ移行し、マウスで代謝クリアランスが低下して良好な経口曝露を示した。
- 経口投与により、慢性社会的敗北ストレスモデルと強制水泳試験の両方で抗うつ様効果が得られた。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
経口曝露の改善は狙いどころとして正しい。イフェンプロジル結合部位を狙うケミカルタイプはフェノールのグルクロン酸抱合とhERG阻害に長年悩まされ、トラクソプロジルのQT延長がその例だ。化合物33を評価するなら、まずhERG、α1アドレナリン受容体、シグマ受容体へのオフターゲットデータを見たい。強制水泳試験はトランスレーショナルな指標として弱いので、抗うつ様効果を示した用量での受容体占有率のほうが有益だろう。