敲低肝脏 GPR146 可缩小 ApoE 缺陷小鼠的斑块
- 在高脂饮食的 ApoE 缺陷小鼠中,以 AAV 介导肝脏特异性敲低 GPR146,并以瑞舒伐他汀组作对照。
- 敲低后斑块负荷、血中胆固醇及斑块内炎症均下降;GPR146 在富含巨噬细胞的病变区域表达上调。
- 在 ox-LDL 刺激的巨噬细胞中,沉默 GPR146 降低了 CD36 表达和泡沫细胞形成,并减弱促炎激活,提示 JAK-STAT 通路参与。
💡 要点 基于摘要的观点
降脂与巨噬细胞炎症被讲成同一个故事,但肝脏敲低本身无法说明究竟是哪一条在减少斑块,需要巨噬细胞特异性敲除来区分。GPR146 是尚无成熟配体的孤儿 GPCR,下一道坎是成药性,以及能否做到不只是叠加在他汀之上,而是达到相当的疗效。
📄 原论文 · Biochemical Pharmacology ↗ GPR146 as a therapeutic target: Linking lipid metabolism with macrophage inflammation in atherosclerosis