圣草酚通过作用于ASK1减轻小鼠心肌纤维化
- 在横主动脉缩窄小鼠模型和TGF-β刺激的心脏成纤维细胞中,黄酮类化合物圣草酚改善了心功能,并减轻纤维化、氧化应激和炎症。
- 它结合ASK1的第398位赖氨酸,改变该激酶的泛素化及磷酸化激活。
- 研究使用心脏成纤维细胞特异性ASK1过表达与敲除,以及选择性ASK1抑制剂,检验其作用是否依赖ASK1。
💡 要点 基于摘要的观点
成纤维细胞特异性遗传学加上ASK1抑制剂,使靶点论证比大多数天然产物论文更扎实。但黄酮类是典型的多靶点、暴露偏低的骨架。要说ASK1就是作用机制,我想看到有效剂量下的游离血药暴露,以及能消除药效的K398突变体。ASK1抑制剂的临床结果也好坏参半。