KRAS G12D抑制剂INCB161734：从口服工具化合物到临床
- 研究从一个可口服的工具化合物出发，同步优化活性与药代动力学，目标是降低预测的人体剂量。
- 弄清分子在哪些位点被代谢后，团队据此设计出清除率较低的类似物。
- 保持分子大小适中并提高sp3比例，渗透性和晶体溶解度都得到改善。
- 最终得到的INCB161734口服暴露充足，能抑制异种移植瘤生长，对野生型RAS亚型影响很小，目前已进入临床试验。
💡 要点 基于摘要的观点
靠代谢物鉴定修掉清除率问题，再提高Fsp3来压低预测人体剂量，这是碱性、极性偏高的G12D骨架的常规打法，毕竟这类分子最容易栽在渗透性上。还有两点没弄清：对野生型RAS影响小，究竟是真选择性，还是细胞实验里的窗口假象？以及与口服暴露一直不理想的MRTX1133相比，优势有多大？
Discovery of INCB161734: A Selective Inhibitor of the KRAS G12D Mutant ↗