Zoldonrasib:靶向活性态KRAS G12D的口服共价三元复合物抑制剂
- 通过结构导向的SAR优化,获得了口服可用的三元复合物抑制剂zoldonrasib,可选择性靶向GTP结合的活性态KRAS G12D。
- 氮丙啶-2-甲酰胺弹头与刚性螺环连接子是实现对突变蛋白选择性共价结合的关键。
- 该化合物在依赖KRAS G12D的细胞中抑制信号通路,具有良好的ADME和跨物种药代动力学,并在异种移植模型中诱导肿瘤消退;目前已进入临床评价。
💡 要点 基于摘要的观点
在G12D配体上装氮丙啶是个大胆的选择:与G12C的半胱氨酸化学不同,它必须去捕获天冬氨酸的羧酸根,固有反应性就成了选择性风险。我想看全蛋白质组反应性谱、野生型RAS占有率,以及GSH和血浆稳定性数据。刚性螺环连接子的作用,主要是预组织弹头,还是改善口服暴露?