ゾルドンラシブ:活性型KRAS G12Dを標的とする経口共有結合性トライコンプレックス阻害薬
- 構造に基づくSAR最適化により、GTP結合型の活性状態KRAS G12Dを選択的に標的とする経口投与可能なトライコンプレックス阻害薬ゾルドンラシブが得られた。
- アジリジン-2-カルボキサミド型ウォーヘッドと剛直なスピロ環リンカーが、変異タンパク質への選択的な共有結合形成の鍵となった。
- 本化合物はKRAS G12D依存性細胞でシグナルを抑制し、良好なADMEと種間での薬物動態を示し、異種移植モデルで腫瘍退縮を誘導した。現在は臨床評価段階にある。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
G12D狙いのリガンドにアジリジンを載せるのは大胆だ。G12Cのシステイン化学とは異なり、アスパラギン酸のカルボキシラートを捉えねばならず、固有反応性がそのまま選択性のリスクになる。プロテオーム全体の反応性プロファイル、野生型RASの占有率、GSH・血漿中安定性のデータが見たい。剛直なスピロリンカーの効果は、弾頭の予備配向なのか、経口曝露の改善なのか。