乙烯基磺酰胺修饰顺铂交联PKM2并诱导铁死亡
- 研究设计了带有共价乙烯基磺酰胺基团的铂(II)配合物，使其能作用于DNA以外的蛋白，并通过竞争性化学蛋白质组学确认丙酮酸激酶M2是主要化合物Pt1的直接靶点。
- 在半胱氨酸口袋处，铂的配体交换与共价锚定协同结合，破坏PKM2的寡聚化并促进其入核。
- 随后经由PKM2-HMOX1轴诱导铁死亡，线粒体氧化应激进一步增强该效应。
- 在异种移植模型中，抗肿瘤效果与顺铂相当，而肝毒性较低。
💡 要点
Pt(II)弹头加乙烯基磺酰胺属于双亲电设计，我首先担心的是选择性：PKM2有多个反应性半胱氨酸，Pt本身也会与谷胱甘肽等软亲核试剂反应。化学蛋白质组学锁定单一靶点是好迹象，但要相信交联机制，还得看到半胱氨酸突变体和去Pt的乙烯基磺酰胺对照。合成容易，机制却很混杂。
Cisplatin Conjugated with Vinylsulfonamide Cross-Links Pyruvate Kinase M2 to Trigger Ferroptosis ↗