预印本：阿伐替尼衍生腈类类似物靶向KIT催化赖氨酸
- 该预印本尚未经同行评审。研究者把阿伐替尼的嘧啶母核换成含腈基的芳香骨架，想借KIT的催化赖氨酸作锚定点，这一位点可能较少受耐药突变影响。
- 晶体结构显示腈基指向该赖氨酸，使配体在ATP结合位点内重新取向，激酶抑制活性仍得以保留，对部分突变体也是如此。
- 方酸酯类似物能以时间、浓度和pH依赖的方式共价标记KIT，ATP位点被占据后，最早发生的标记反应会受到抑制。
💡 要点
腈基够到催化赖氨酸，是绕开gatekeeper和激活环突变的巧妙思路，但ATP位点内的重新取向很可能牺牲了阿伐替尼原有的选择性，我会先要一张激酶组筛选数据。方酸酯是短板：水解不稳定，还容易标记表面赖氨酸。ATP竞争性标记在细胞里也成立吗，而不只是在缓冲液中?
Structural Basis for Nitrile-Directed Recognition of the Catalytic Lysine in KIT ↗