大环神经降压素类似物中N端氨基被确认为NTS2介导脊髓镇痛的关键
- 将既往有利取代组合而成的一组大环神经降压素类似物，保持了对NTS2的强结合以及相对NTS1的极高选择性，但各取代的组合效应并非叠加。
- 其中两个代表性类似物在大鼠甩尾和福尔马林试验中表现出脊髓镇痛作用。
- 去除N端氨基后受体结合得以保留但镇痛作用消失，模拟显示胞外环相互作用和构象动力学发生改变，为非阿片类镇痛药设计提供了结构框架。
💡 要点
结合保留、镇痛消失：去掉N端氨基使亲和力与功能脱钩，所以在这里只看Ki会误导SAR。该氨基很可能锚定了活性构象所需的胞外环接触，在药效团中应视为不可动的位点。组合效应非叠加也提醒我们，在大环骨架上叠加“有利”取代不能想当然，必须重新验证。
Chemical Determinants of Spinal Analgesia in NTS2-Selective Macrocycles ↗