大環状ニューロテンシン類縁体でNTS2介在性の脊髄鎮痛に必須となるN末端アミンを特定
- 過去に有利と報告された置換を組み合わせた大環状ニューロテンシン類縁体群は、NTS2への強い結合とNTS1に対する非常に高い選択性を維持したが、組み合わせによる効果は相加的ではなかった。
- 代表的な2種の類縁体は、ラットのテールフリック試験およびホルマリン試験で脊髄性の鎮痛作用を示した。
- N末端アミンを除去すると受容体結合は保たれたまま鎮痛作用が失われ、シミュレーションでは細胞外ループとの相互作用や動的挙動の変化が示され、非オピオイド鎮痛薬の設計指針となる。
💡 ポイント
結合は保持されても鎮痛は消失：N末端アミンの除去で親和性と機能が乖離するため、ここではKiだけを見るとSARを見誤る。このアミンは活性状態に必要な細胞外ループとの接触を担う可能性が高く、ファーマコフォア上は触れてはならない部位と考えるべきだ。組み合わせが相加的でなかった点も、大環状骨格で「良い」置換を重ねる際は仮定せず再検証が必要だと示している。
Chemical Determinants of Spinal Analgesia in NTS2-Selective Macrocycles ↗