氨基嘧啶类NaV1.7探针对静息态和失活态几乎同等抑制
- 自动膜片钳筛选流程刻意降低经典局麻药孔道结合剂的优先级,由此发现氨基嘧啶苗头并优化为化合物6。
- 化合物6兼具均衡的静息态与失活态活性、对NaV1.5的选择性,以及包含NaV1.1的类河豚毒素亚型谱。
- 构效关系表明氨基嘧啶母核和亚甲基连接的苯胺是决定该特征的关键。
💡 要点
状态依赖性是NaV1.7项目屡在临床失败的主要嫌疑之一,能同等阻断静息态和失活态的探针正好用来检验这一假设。NaV1.1活性提示癫痫相关风险,在过度解读该谱型之前,我想先看到结合位点的确认。
A Nontoxin Aminopyrimidine Probe for Near State-Independent Na V 1.7 Inhibition ↗