静止状態と不活性化状態をほぼ同等に阻害するNaV1.7アミノピリミジンプローブ
- 古典的な局所麻酔薬型のポア結合体を除外するよう設計した自動パッチクランプのスクリーニングで、アミノピリミジンのヒットを見出し、化合物6へ最適化した。
- 化合物6は静止状態と不活性化状態の活性がバランスし、NaV1.5に対する選択性と、NaV1.1を含むテトロドトキシン様のアイソフォーム特性を併せ持つ。
- SARから、アミノピリミジンコアとメチレン連結アニリンがこの特性の鍵を握ると示された。
💡 ポイント
NaV1.7計画が臨床で失敗し続ける理由として状態依存性は有力な容疑者で、静止・不活性化の両状態を等しく遮断するプローブはその仮説の検証に好適だ。NaV1.1への活性は痙攣関連の懸念材料になり得るので、プロファイルを深読みする前に結合部位の同定が欲しい。
A Nontoxin Aminopyrimidine Probe for Near State-Independent Na V 1.7 Inhibition ↗