阻断锌转运体ZIP12的抗体可抑制肺动脉细胞重塑，并在早期临床中显示良好耐受性
- ZIP12是一种锌转运体，在PAH重塑的肺小动脉中表达上调；在人平滑肌细胞中过表达会增加胞内游离锌并促进增殖，而敲低则在啮齿动物中减轻了疾病。
- 人源化抗体APL-9796使锌水平恢复正常，并在患者来源的成纤维细胞、平滑肌细胞和工程化动脉组织中抑制增殖、细胞骨架改变和收缩性。
- 在人源化Slc39a12大鼠中，它以剂量依赖方式改善心肺指标，并在1期研究中耐受良好；转录组分析提示AMPK、PPAR和PI3K-Akt通路参与。
💡 要点
人体组织中的上调和啮齿动物敲低支持ZIP12，但缺少人类功能缺失遗传学证据，靶点有效性仍停留在相关性层面。人源化大鼠对抗体来说也是个便利的模型，现有读数看不出重塑小动脉中ZIP12究竟被占据了多少。1期耐受性不等于疗效，PAH的转化鸿沟依然很大。
Targeting ZIP12-mediated Zn2+ signaling as a treatment for pulmonary hypertension ↗