稳定阳离子的取代基让自消除连接子大幅加快药物释放
- 自消除连接子被激活后若释放太慢，药物会从激活部位扩散开，空间定位随之变差。引入能稳定中间阳离子的取代基后，释放明显加快。
- DFT计算的离子对中间体稳定性与实测一级释放速率高度吻合，由此得到设计规则；连接子–药物偶联物的亲脂性也被发现是一个长期被忽视的影响因素。
- 把更快的连接子用于哌柏西利（palbociclib）后，释放更好，并出现依赖辐射的酶抑制和细胞周期改变。
💡 要点 基于摘要的观点
DFT算出的离子对能量与实测k能对上，这是最有用的部分：合成苄基氨基甲酸酯之前，就能先在计算上筛选对位取代基。代价才是问题所在：稳定阳离子的给电子基很可能降低连接子在血浆中的稳定性，亲脂性的影响也可能掺杂着聚集或溶剂化的干扰。释放速率之外，最好再给出血清半衰期；只用哌柏西利一种载荷，验证也偏窄。
Engineering Rapid Payload Release Rate in 1,6‐Elimination Processes of Self‐Immolative Linkers ↗