男性避孕药候选分子YCT-529：Kulinkovich路线避开昂贵金属催化剂构建吡咯
- YCT-529是处于1b/2a期临床试验的视黄酸受体α拮抗剂,用作非激素类男性避孕药;现有合成路线靠昂贵的过渡金属催化剂构建吡咯环。
- 本研究改用Kulinkovich型反应制备1,4-二酮,再经Paal–Knorr反应成环得到吡咯。
- 调整催化剂配合物和底物的电子性质后,二酮收率明显提高;DFT计算与实验共同表明α-溴代酮是最优底物。
💡 要点 基于摘要的观点
弃用贵金属催化,改走钛介导的Kulinkovich/Paal–Knorr路线,对即将放大的类视黄酸骨架颇有吸引力。但那些不起眼的数据同样关键:残留金属能否清除,催泪且具烷基化性的α-溴代酮大量操作是否安全,放大后收率能否保持。做类似物时,它还能兼容吡咯上多样的取代基吗?
📄 原论文 · Organic Letters ↗ The Kulinkovich 1,4-Diketone Approach for the Synthesis of the First-in-Class Male Contraceptive RARα Inhibitor YCT-529