D-アミノ酸導入Lac-Phe誘導体が経口で肥満と脂肪肝に有効性を示す
- 運動で誘導される代謝物Lac-Pheは食欲を抑えるが、代謝安定性が低く経口では効きにくい。そこでD-アミノ酸を導入し、幅広い構造活性相関検討を行った。
- その結果、代謝安定性が大きく改善し、経口投与でも強い食欲抑制を示す化合物18が得られた。
- 化合物18は脂肪酸受容体GPR40とGPR120の両方を強力に阻害する二重作用も示した。
- 生体内では肥満と脂肪肝を軽減し、PI3K/Akt/mTORシグナルの変化と肝臓のオートファジー誘導が関与していた。
💡 ポイント
D-アミノ酸の導入はペプチダーゼ分解への定石で、安定性が上がるのは意外ではない。目を引くのは、その過程で見えてきた薬理のほうで、食欲を抑える化合物がGPR40/GPR120の阻害剤でもあったという点だ。これは作用機序なのか、偶然のオフターゲット活性なのか。両者を結びつける標的結合の証拠がない限り、このSARを次の最適化の指針にするのは危うい。