引入D-氨基酸的Lac-Phe衍生物经口给药可改善肥胖与脂肪肝
- 运动诱导的代谢物Lac-Phe能抑制食欲，但代谢稳定性差，口服效果有限；研究者引入D-氨基酸并开展了系统的构效关系研究。
- 由此得到化合物18，其代谢稳定性明显提高，口服后仍有显著的食欲抑制作用。
- 该化合物还能强效地同时抑制脂肪酸受体GPR40和GPR120。
- 在体内，它可减轻肥胖和脂肪肝，机制涉及PI3K/Akt/mTOR信号通路的调节及肝脏自噬的诱导。
💡 要点
引入D-氨基酸是应对肽酶降解的经典手段，稳定性提高并不意外。值得注意的是随之暴露出的药理：一个抑制食欲的分子同时抑制GPR40和GPR120。这是作用机制，还是碰巧的脱靶收获？没有把两者联系起来的靶点结合证据，我不会用这套构效关系指导下一轮优化。