サリチルアミド骨格がウエストナイルウイルスとジカウイルスのポリメラーゼを標的に
- サリチルアニリド系ヒット化合物がウエストナイルウイルスのポリメラーゼ阻害剤として見いだされ、最適化により、細胞毒性を低く保ったまま細胞で抗ウイルス活性を示す類縁体S7が得られた。
- S7と関連化合物はジカウイルスのポリメラーゼも阻害し、細胞レベルでも抗ウイルス効果を示した。
- ニクロサミドと比べ、S7はミトコンドリアへの影響が小さく、細胞毒性も低く、アポトーシスを誘導しなかった。
- モデリングと変異導入の結果は、ポリメラーゼの保存されたN-ポケットへの結合を示唆している。
💡 ポイント
S7がニクロサミドよりミトコンドリアへの影響が小さい点こそ追うべきデータだ。サリチルアニリドは典型的なプロトノフォア型のフリークエントヒッターで、脱共役と切り離してRdRp阻害を示せて初めて骨格として使える。もっとも、N-ポケットへの結合はドッキングと変異導入からの推定にとどまり、共結晶構造がないうちはSARを鵜呑みにできない。保存されたポケットとアミド合成の容易さから、汎フラビウイルスへの展開は低コストで進められる。