ダイレクト・トゥ・バイオロジー基盤がMRSAに対する共有結合型抗菌薬の探索を加速
- ジアゾ移動反応と銅触媒クリック反応を組み合わせ、クロロアセトアミド粗生成物の大規模なコンビナトリアルライブラリーを数日で構築し、精製せずにMRSAに対してスクリーニングした。
- 再合成したヒット化合物の大半は活性を保ち、粗混合物スクリーニングの信頼性を裏付けた。
- in situケモプロテオミクスでHMG-CoA合成酵素への選択的結合が示され、標的として検証されたうえ、共結晶構造で結合様式も説明された。
- ライブラリー合成、ヒット探索、標的同定が一つのキャンペーンにまとまっている。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
クロロアセトアミドは反応性の高い求電子基なので、まず問われるのはプロテオーム全体での選択性だが、in situケモプロテオミクスでHMG-CoA合成酵素が挙がったのは心強い。グラム陽性菌でメバロン酸経路を狙う発想は、βラクタム系やリボソーム標的薬とは一線を画す。ただし共有結合付加体の結晶構造からは、非共有結合的な認識部分を最適化し、より穏やかな反応基に置き換えられるかまでは分からない。
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