直接生物学平台加速针对MRSA的共价抗生素发现
- 研究者结合重氮转移与铜催化点击反应，数天内构建出大型组合式粗品氯乙酰胺库，无需纯化便直接针对MRSA筛选。
- 重新合成的苗头化合物大多保持了活性，说明筛选粗产物混合物是可靠的。
- 原位化学蛋白质组学提示化合物选择性结合HMG-CoA合酶，该酶随后被验证为靶点，共晶结构也阐明了结合模式。
- 文库合成、苗头发现与靶点鉴定在同一轮筛选中一并完成。
💡 要点 基于摘要的观点
氯乙酰胺是反应性较强的亲电弹头，首要问题自然是全蛋白质组范围的选择性，而原位化学蛋白质组学锁定HMG-CoA合酶，算是一颗定心丸。在革兰氏阳性菌中瞄准甲羟戊酸途径，与β-内酰胺类和核糖体靶向类药物迥然不同。需要保留的一点是：共价加合物的晶体结构，并不能说明非共价识别部分能否优化，进而换用更温和的弹头。
A Direct-to-Biology Platform for Rapid Covalent Antibiotic Discovery ↗