GNAO1変異を2つの機序に分類、Gβγが創薬標的として浮上
- ヒト遺伝学的解析と細胞アッセイにより、GNAO1変異はGβγを捕捉すると予測されるものと、Gαo発現が低下して遊離Gβγシグナルが増えるものの2群に分けられた。
- 患者データでは、Gβγ放出を妨げるタイプが運動亢進を伴う神経発達障害NEDIMと有意に関連していた。
- GNAO1 R209H/+マウスでは、カフェインとGβγ–エフェクター相互作用の調節薬ガレインがいずれも運動過多を減らし、パッチクランプでは背外側線条体の投射ニューロンに性別・細胞種特異的な過興奮が見られた。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
有効な薬がない希少疾患で、患者の遺伝情報から機序を予測し、さらに試すべき化合物クラスまで導くという順序は理想的だ。ただしガレインは選択性の記録が曖昧なツール化合物で、1系統のノックインマウスの運動過多だけでは根拠が薄い。プレプリントでもあり、Gβγはまず適切なツール化合物での検証に値する段階、というのが現時点の評価だ。