キナーゼ阻害薬から着想、極めて選択的なアデノシンA3受容体拮抗薬を創出
- CDK阻害薬ロスコビチンを出発点に、3,6,8位に置換基を持つトリアゾロピリダジンの大規模ライブラリーを構築。これらはキナーゼ阻害薬ではなく、アデノシンA3受容体の選択的拮抗薬として働くことが分かった。
- 合成した多数の誘導体のうち最良のものは、極めて低い濃度で受容体に結合し、A1、A2A、A2Bの各サブタイプに対して高い選択性を示す。
- 構造活性相関から活性に有利な置換パターンが明らかになり、ドッキングでは本シリーズがアゴニストIB-MECAと同じオルソステリック部位に収まると示された。
- リード化合物Triskelline A-143は、良好な薬理・安全性プロファイルを示した。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
キナーゼ阻害薬由来の骨格がGPCRでここまできれいに効くとは意外だ。選択性が別のアッセイでも再現するなら、ロスコビチン由来のコアは修飾しやすく、3つの置換位置を振るSARも低コストで回せる出発点になる。IB-MECAと同じ結合ポーズはドッキングだけの話なので、変異体解析か構造で裏付けられるまでは保留としたい。