受激酶抑制剂启发，研发出高选择性腺苷A3受体拮抗剂
- 研究团队以CDK抑制剂roscovitine为起点，构建了大量3,6,8位三取代的三唑并哒嗪化合物库。这些分子并不抑制蛋白激酶，而是腺苷A3受体的选择性拮抗剂。
- 在合成的众多类似物中，最优化合物在极低浓度下即可结合受体，并且对A1、A2A和A2B亚型表现出很高的选择性。
- 构效关系分析指出了有利于活性的取代模式，分子对接显示该系列占据与激动剂IB-MECA相同的正构结合口袋。
- 先导化合物Triskelline A-143表现出良好的药理和安全性特征。
💡 要点 基于摘要的观点
激酶抑制剂启发的骨架在GPCR上能这么干净，着实出人意料。若选择性在正交实验中站得住，这个源自roscovitine的母核易于修饰，三个位点的构效探索成本也低，是不错的起点。与IB-MECA重叠的结合构象目前只来自对接，得有突变实验或结构证据支持才算数。