変形性関節症でCD74-ENO2軸が滑膜マクロファージの解糖系炎症を駆動、標的siRNAナノ粒子がマウスで病態を抑制
- マウスおよびヒト変形性関節症滑膜の単一細胞・空間トランスクリプトーム解析により、滑膜と軟骨の境界部で増加し、解糖系に依存する炎症性CD74陽性マクロファージ集団が同定された。
- CD74は解糖系酵素ENO2と結合し、HIF-1α/β-カテニンの核移行を促して、代謝と炎症が互いを強め合う遺伝子プログラムを維持する。
- 骨髄系細胞でのCD74欠損や薬理学的阻害はマウスOAモデルで滑膜炎と軟骨破壊を軽減した。MIF模倣ペプチドで誘導しCD74 siRNAを搭載した関節内投与の脂質ナノ粒子は、これらのマクロファージに到達して病態進行を抑えた。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
マウスの遺伝学だけで判断はできない。骨髄系CD74欠損は標的検証としてきれいだが、OAマウスの多くは外科モデルで、ヒトより炎症寄りに偏る。むしろ難所はデリバリーだ。MIF模倣リガンド付きLNPがCD74陽性マクロファージに届く可能性はあるが、ヒト大の関節での滑膜からのクリアランス、他のCD74陽性抗原提示細胞への非標的取り込み、ノックダウンの持続期間を確認したい。