チオール含有短鎖ペプチドをジスルフィドで対合させ、80万種の合成ライブラリーを構築、強力なトロンビン阻害剤を取得
- チオール基をもつ短鎖ペプチドの2つの群をジスルフィド結合で組合せ的に連結し、m個とn個の断片からm × n通りの異なるペプチド配列を得る。
- 1536ウェルプレートで音響液体移送を用いて1ウェルあたり複数のペアを形成し、トロンビンに対して80万を超える化合物を機能的にスクリーニングした。
- このスクリーニングで強力なトロンビン阻害剤が得られた。1 kDa未満であるため、経口投与や細胞内標的化への適性も考えられる。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
ジスルフィドのヒットを信用できるか。再合成してからだ。血漿中のチオールやグルタチオンで結合が組み替わるので、本当に欲しいのはペアのファーマコフォアのほう。チオエーテルや単鎖リンカーに置き換えて活性が保たれるかを見たい。トロンビンはS1とS2/S3ポケットで自然に二断片に分けられるので相性が良く、Phe-Pro-Arg型の既存骨格とも比べやすい。