カスケード型DELでPin1の弱結合フラグメントを共有結合阻害剤へ
- カスケード型のDNAコード化ライブラリー(DEL)では、まず光架橋セレクションにより、異性化酵素Pin1に弱く結合するフラグメントを捕捉する。
- 得られたフラグメントを起点に共有結合型の焦点ライブラリーを構築し、再度スクリーニングして酵素のCys113を修飾する化合物を探索する。
- 強い阻害を示す共有結合性ヒットが2種得られ、既存の親和性骨格がなくてもフラグメントから共有結合型リードへ展開できる可能性が示された。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
pSer/Thrポケットを避けてシステインを狙う発想は、リン酸模倣型リガンドに透過性の懸念がつきまとうのであれば魅力的だが、それは論文自身のデータ次第だ。要旨に見当たらないのは、単なる強さの主張ではなくkinact/KI、インタクトタンパク質MSによる化学量論、Cys113Alaコントロール、プロテオーム全体の選択性である。フラグメント由来の弾頭が選択的なのか、単に反応性が高いだけなのかが問われる。