级联DEL策略将Pin1弱结合片段转化为共价抑制剂
- 级联DNA编码化合物库(DEL)流程先通过光交联筛选,捕获与异构酶Pin1弱结合的片段。
- 这些片段进一步用于构建聚焦共价DEL,再次筛选能修饰该酶Cys113的化合物。
- 获得两个抑制活性较强的共价苗头化合物,表明无需已有亲和骨架,也可将片段演化为共价先导物。
💡 要点 基于摘要的观点
绕开pSer/Thr口袋、直接靶向半胱氨酸的思路很有吸引力,前提是磷酸模拟型配体确有透膜方面的顾虑,这仍要看论文自身的数据。摘要里没有提到的内容包括:kinact/KI(而非笼统的活性结论)、完整蛋白质谱确认的化学计量比、Cys113Ala对照以及全蛋白质组选择性。片段来源的弹头究竟有选择性,还是仅仅反应活性高,是需要回答的问题。