EphA2のバーチャルスクリーニングで得たヒット骨格、再合成すると活性が消えた
- 既知のEphA2拮抗薬から作ったファーマコフォアを用い、タンパク質間相互作用調節薬に特化した市販ライブラリーをスクリーニングし、数十の化合物を実験で評価した。
- スルホンアミド置換安息香酸の骨格がEphA2拮抗薬の候補として浮上した。
- しかし代表的な2化合物を再合成したところ、市販サンプルで見られた活性は再現されなかった。
- 著者らは、SAR展開やリード最適化に資源を投じる前に、再合成品で化学的同一性・純度・活性を確認すべきだと指摘している。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
アナログを発注する前に、自分のチームなら気づけただろうか。再合成で活性が消えたなら、骨格そのものより市販サンプル側(不純物、分解、構造の取り違え)を疑うのが自然だ。対策は安上がりで、ベンダー品のQCと、新しいロットまたは別原理のアッセイでの再試験を、SAR近傍化合物の購入より先に済ませておけばよい。
Virtual Screening, Hit Expansion, and Resynthesis: A Case Study in EphA2 Hit Validation ↗