標的同定により、サルビアノール酸誘導体の心保護作用にカルパイン2が関与することが示唆された
- タンパク質アレイやLC-MS/MSによるプロテオミクス、熱シフト法、プロテアーゼ安定性試験、ドッキングを組み合わせ、ダンシェンス酸ナトリウムの直接の結合標的がカルパイン2であると特定した。
- カルパイン2は心臓に豊富に発現しており、経路解析では再灌流後の心筋細胞のアポトーシスとの関連が示された。
- マウスの冠動脈結紮・再灌流モデルと細胞の低酸素・再酸素化モデルで傷害が軽減され、選択的カルパイン2阻害薬でも同様の保護効果が再現された。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
選択的カルパイン2阻害薬が同じ効果を示せば、作用機序は証明されたと言えるだろうか。それだけでは足りない。カルパイン1と2は薬理学的に切り分けが難しいことで知られる。欠けているのは、CAPN2をノックダウンまたはノックアウトした心臓でのダンシェンス酸ナトリウム投与で、保護効果が消えれば標的は本物だ。リードと呼ぶ前に、結合親和性と有効用量での心臓内曝露も確認したい。