心筋RyR2阻害の大環状ペプチド、肝CYP3Aで速やかに酸化代謝され経口吸収は低い
- 合成大環状デプシペプチドのent-ベルチシリドは心臓のリアノジン受容体RyR2を阻害し、不整脈治療への応用が検討されている。
- 4種の動物種の肝S9画分で本化合物はNADPH依存的に速やかに消失し、主に関与する酵素群はCYP3Aだった。代謝物は酸化系が中心で、ヒトとラットで似た傾向を示した。
- ラットでは全身クリアランスが比較的大きく組織への分布も広い一方、経口曝露は低く、今後の前臨床開発に向けた初期のDMPK基盤が得られた。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
CYP3Aによる速い代謝と乏しい経口曝露は大環状化合物でよく見る展開で、まず問うべきはRyR2薬理にこの化合物を救う価値があるかだ。製剤の工夫より先に、静注や持続投与での不整脈モデルの有効性と、遊離濃度と効果の関係を確かめたい。あわせてCYP3A阻害薬との併用をin vitroで試し、相互作用リスクの大きさも見ておきたい。
Characterizing the Metabolic Fate and Pharmacokinetics of the RyR2 Inhibitor ent-Verticilide ↗