靶向心肌RyR2的大环化合物经肝脏CYP3A快速氧化代谢，口服吸收较差
- 合成大环缩酚肽ent-verticilide可抑制心脏兰尼碱受体RyR2，正被探索用于心律失常的治疗。
- 在四种动物的肝脏S9组分中，该化合物依赖NADPH被迅速消耗，起主要作用的酶系是CYP3A；代谢产物以氧化类为主，人和大鼠的代谢谱相近。
- 大鼠实验显示其清除率较高、组织分布广泛而口服暴露量偏低，为后续临床前开发提供了初步的DMPK基础。
💡 要点 基于摘要的观点
CYP3A代谢快、口服暴露差,是大环化合物常见的困境,所以应先问:RyR2药理学上值不值得去挽救它。在做任何制剂工作之前,应先用静脉或输注给药在心律失常模型中验证疗效,并建立游离浓度与效应的关系。另外可在体外做CYP3A抑制剂联用试验,评估随之而来的相互作用风险有多大。
Characterizing the Metabolic Fate and Pharmacokinetics of the RyR2 Inhibitor ent-Verticilide ↗