ナルフラフィン誘導体が末梢優位のκオピオイド鎮痛を実現
- ナルフラフィンのフラン側鎖をさまざまな芳香環に置き換えた一連の類縁体は、いずれも高いKOR結合性と完全作動活性を保ち、多くがG蛋白質バイアスのシグナルを示しました。
- 優先化合物10は熱による痛み試験では効果がない一方、酢酸ライジング試験では強いKOR介在性の鎮痛を示し、大腸炎モデルの大腸知覚過敏も和らげました。運動量の目立った低下もありません。
- 薬物動態の検討ではP糖タンパク質の基質で脳内曝露が限られており、中枢性副作用を避けられる末梢優位の性質と合致します。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
P糖タンパク質の基質であることは脳内曝露の低さを説明しますが、あくまで性質の話で、副作用の少なさが末梢への制限によるものだという証拠ではありません。P糖タンパク質阻害剤の併用やノックアウト動物で、中枢作用や鎮静といった副作用が戻るかを調べる価値があります。そのうえで、他の末梢制限型KOR作動薬とバイアスや有効性を比較する段取りになるでしょう。