纳呋拉啡类似物实现外周偏向的κ阿片类镇痛
- 把纳呋拉啡的呋喃侧链换成各种芳香基团，得到一系列类似物，它们都保持了较强的KOR结合力和完全激动活性，多数呈G蛋白偏向性信号。
- 重点化合物10在热痛测试中无效，却在醋酸扭体实验中表现出很强的KOR介导镇痛，还缓解了结肠炎模型的结肠超敏，且未见明显的活动量下降。
- 药代研究显示它是P-糖蛋白底物、脑暴露有限，与可避开中枢副作用的外周受限特征相符。
💡 要点 基于摘要的观点
P-糖蛋白底物的身份能解释脑暴露为何有限，但这只是一种属性，并不等于安全性好就是外周受限带来的。给药时合用P-gp抑制剂或改用敲除动物，就能看到中枢作用和镇静类风险是否重新出现。之后还应把偏向性与药效同其他外周受限型KOR激动剂放在一起比较。