精製した肝取り込みトランスポーターの解析で、駆動力は重炭酸の流出でありグルタチオンではないと判明
- 多くの薬物の肝取り込みを担うヒトOATP1B1とOATP1B3を精製し、人工リポソームに組み込むことで、細胞由来の干渉を除いて輸送の駆動力を検証した。
- 細胞外向きの重炭酸イオン勾配が基質の濃縮的な取り込みを促した一方、グルタチオン排出の関与は確認されなかった。OATP1B1とABCG2を同一小胞に共再構成した実験もこれを支持した。
- 第3膜貫通へリックスのHis115を変異させると重炭酸と取り込みの連動が失われた。緑茶成分EGCGはOATP1B3の輸送を基質依存的に高め、他の細胞タンパク質は不要だった。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
リポソームで人為的に与えた勾配は肝細胞の生理とは別物で、肝臓では細胞内重炭酸が緩衝され、pHにも左右される。駆動力という主張には細胞での裏付けが要る。DDI評価の考え方を変える前に、His115変異体がサンドイッチ培養肝細胞でも取り込みを失うか、EGCGの基質依存的な増強がスタチンやビリルビンのプローブ動態を変えるかを確かめたい。