ヘルペスウイルスのポリメラーゼ補因子PF-8を狙うKSHV阻害剤
- KSHVのDNAポリメラーゼを狙う既存薬は臨床での効果が乏しく、そこで細菌のスライディングクランプに似た補因子PF-8が標的に選ばれました。
- ヒット化合物の類縁体を再活性化した感染細胞で評価すると、穏やかな抗ウイルス活性をもつ阻害剤が複数見つかり、生物物理測定とNMRでPF-8への直接結合が示されました。
- 最良の化合物はウイルスDNAの複製とORF45の発現を抑え、tert-ブチルベンゼンスルホンアミドとN-ベンジルピペラジンが活性に重要な構造として浮かびました。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
直接結合が確認できても細胞活性が穏やかな段階では、抗ウイルス効果がPF-8を介していると断定できません。結合部位変異体や耐性ウイルスの選択実験で、その因果を詰めておきたいところです。タンパク質間相互作用面のポケットはSARが平坦になりやすいため、tert-ブチルスルホンアミドが親和性に寄与しているのか、脂溶性を上げただけなのかの切り分けも欠かせません。