DEL-Flow:DEL選択データでフローマッチング生成を誘導し、活性を確認したMDM2–p53阻害マクロ環状ペプチドを設計
- 対称型、次いで非対称型のマクロ環状ペプチドDELで2段階の選択を行い、濃縮されたハーフスキャフォールドを特定して固定した。
- 選択シグナル、生成した立体配座、MDM2ポケットのポーズを使い、ポケット条件付きSE(3)等変なフローマッチングモデルを学習。マクロ環の骨格を保ちつつ側鎖を変化させる。
- 2つのテンプレートから計40候補を生成し、2つを選んでDNAなしで再合成。いずれも蛍光偏光法でMDM2–p53相互作用を阻害し、IC50はマイクロモル域だった。
- DELのシグナルとポケット形状でライブラリに無い大環状分子の生成を導けると結論している。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
希少なIC50データではなくDELの濃縮シグナルを学習の事前情報に使う点が巧みで、大環状分子のデータ不足という定番の課題への答えになっている。ただ、DEL自体が濃縮バインダーを出している中で、40候補のうち2つがマイクロモル止まりというのは控えめな成果で、ライブラリ上位メンバーをそのまま選ぶ場合との比較が気になる。次はMDM4に対する選択性と細胞活性を確認したい。