DEL-Flow:以DEL筛选信号引导流匹配生成模型,设计出经活性验证的MDM2–p53大环肽抑制剂
- 先对对称、再对不对称大环肽DEL做两轮筛选,锁定一个富集的半骨架并保持不变。
- 利用筛选信号、生成构象和MDM2口袋姿态,训练口袋条件化的SE(3)等变流匹配模型,在保留大环核心的同时改变侧链。
- 从两个模板共生成40个候选,挑选两个脱DNA重新合成,均在荧光偏振实验中抑制MDM2–p53相互作用,IC50处于微摩尔范围。
- 作者认为DEL信号加口袋几何可以引导生成库中不存在的大环分子。
💡 要点 基于摘要的观点
用DEL富集信号而非稀缺的IC50数据作为训练先验,是巧妙之处,也回应了大环分子数据匮乏的老问题。但DEL本身已富集出结合物,40个候选中两个微摩尔级的产出并不算高,更想知道它与直接挑选库内更多成员相比究竟如何。下一步应检查对MDM4的选择性及细胞活性。