抗体の空間構造がFcRnリサイクリングとクリアランスを左右、FabをC末端側に置く形式で滞留性が向上
- 合理的に設計した多様な抗体構造のパネルを、複数の独立したin vitro試験で評価し、空間配置がFcRn介在性リサイクリングにどう影響するかを調べた。FabドメインをC末端側に配置した形式(インバートボディ)ではリサイクリングが向上し、N末端側が混み合う形式では低下した。
- 抗体の構造とFc側の親和性増強変異は互いに独立しつつ協調的に作用し、リサイクリングには生理的な上限があることが示唆された。非特異的エンドサイトーシスへの影響は小さかった。
- ヒト化FcRnマウスでは構造によりクリアランスに大きな差が生じたが、FcRnノックアウトマウスではその差が消失した。ゴリムマブのインバートボディ型改変体は、活性を損なわずにクリアランスが低下した。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
ヒト化FcRnマウスの結果で、ヒトでの半減期の順位まで信用できるだろうか。作用機序の確認としては優秀で、ノックアウトの対照も心強いが、カニクイザルのデータや標的介在性消失で順位が入れ替わることは珍しくない。それに、構造を組み替えた時点で別の分子だ。C末端Fabの免疫原性、凝集、製造性を示して初めて、半減期の延長を成果と呼べる。
Spatial architecture of complex antibody formats dictates pharmacokinetics via FcRn-recycling ↗