抗体空间构型决定FcRn再循环与清除率,Fab位于C端的形式半衰期更长
- 研究在多种相互独立的体外实验中评估了一组经理性设计的抗体构型,考察空间布局如何影响FcRn介导的再循环。将Fab结构域置于C端(invertbody)可提高再循环效率,而N端过于拥挤则会削弱再循环。
- 抗体构型与增强亲和力的Fc突变相互独立却可协同作用,提示再循环存在生理上限。非特异性内吞受到的影响较小。
- 在人源化FcRn小鼠中,构型造成清除率的显著差异,而在FcRn敲除小鼠中这种差异消失。戈利木单抗的invertbody变体在不损失活性的情况下清除变慢。
💡 要点 基于摘要的观点
人源化FcRn小鼠的结果，能信到用来给人体半衰期排序吗？作为机制验证它很好用，敲除对照也让人放心，但食蟹猴数据和靶点介导的消除常常会打乱排序。另外，重排构型后就是一个全新的分子：C端Fab的免疫原性、聚集倾向和可生产性都得先验证，半衰期延长才算真正的收获。
Spatial architecture of complex antibody formats dictates pharmacokinetics via FcRn-recycling ↗