RyR2阻害薬ent-ベルチシリドはCYP3A主体の肝代謝で速やかに消失、ラット経口曝露は低い
- 不整脈への応用が検討されている、リアノジン受容体2を阻害する合成大環状デプシペプチドent-ベルチシリドについて、代謝と薬物動態が調べられた。
- マウス、ラット、イヌ、ヒトの肝S9画分では、NADPH依存的に速やかに消失した。主に関与した酵素ファミリーはCYP3Aで、ヒトとラットで類似した、水酸化・酸化・脱水素化による8種の推定代謝物が同定された。
- ラットでは、クリアランスが高く分布も広く、経口バイオアベイラビリティは低かった。広範な肝酸化代謝が示され、前臨床開発に向けた最初のDMPK基盤が得られた。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
クリアランスが高く経口曝露も低いプロファイルは、慢性投与の抗不整脈薬としては厳しい。しかもS9での消失だけでは、初回通過とそれ以外の消失経路がどれだけ寄与するかは分からない。代謝のせいにする前に、非結合型の血漿中濃度と心筋組織中濃度を、RyR2阻害の力価と並べて確認したい。CYP3Aの弱点部位が確定すればそこを塞ぐのが定石だが、その場合はCYP3Aを介した相互作用の負担にも注意が要る。
Characterizing the Metabolic Fate and Pharmacokinetics of the RyR2 Inhibitor ent-Verticilide ↗