RyR2抑制剂ent-verticilide经CYP3A主导的肝代谢快速清除,大鼠口服暴露较低
- ent-Verticilide是一种抑制兰尼碱受体2的合成大环缩酚肽,正被探索用于心律失常,本研究考察了其代谢与药代动力学。
- 在小鼠、大鼠、犬和人的肝S9组分中,该化合物以NADPH依赖方式快速消耗;CYP3A是主要参与的酶亚家族,并在人和大鼠中鉴定出相似的8种推定代谢物,主要来自羟基化、氧化和去饱和。
- 在大鼠中,其清除率高、分布广泛、口服生物利用度低,提示存在广泛的肝脏氧化代谢,并为临床前开发提供了初步的DMPK框架。
💡 要点 基于摘要的观点
清除率高、口服暴露又低,对需要长期给药的抗心律失常药来说是个难题,而且仅凭S9消耗并不能说明首过效应与其他清除途径各占多少。在把问题归咎于代谢之前,我想先看游离血浆浓度和心肌组织浓度与RyR2抑制效力的对照。若CYP3A软位点得到证实,封闭它是顺理成章的下一步,但随之而来的CYP3A相关药物相互作用负担也要留意。
Characterizing the Metabolic Fate and Pharmacokinetics of the RyR2 Inhibitor ent-Verticilide ↗