TfR1結合マクロ環状ペプチドが拓く、コンパクトな肝外オリゴ核酸送達
- オリゴ核酸医薬は肝臓には届きやすい一方、筋肉や中枢神経への送達はTfR1を標的とする大型の抗体コンジュゲートに頼ってきた。
- IonisとBicycleのペプチドBCY17901は、トランスフェリンの結合部位とは別の部位でTfR1に強く結合し、ASOやsiRNAを運ぶ。
- ノックインマウスでは、抗体断片型に匹敵する効果をはるかに小さな分子で示し、肝臓への移行を避けつつ皮下投与も可能であった。
- 本稿は、マクロ環が合成しやすい抗体の代替になりうると位置づけている。
💡 ポイント アブストラクトに基づく見解
トランスフェリン結合部位の外側に結合させる設計は妥当である。内在性リガンドと競合すれば、取り込みと鉄恒常性の両方に悪影響が出かねないからだ。ただしTfR1は広く発現しているため、クリーンと言い切るには、組織横断的なノックダウンのデータに加え、網状赤血球や骨髄での忍容性を確認したい。次の検証事項は、親和性の調整がエンドソーム脱出に影響するかどうかである。オリゴ核酸送達では、これが通常の律速段階だからだ。