靶向TfR1的大环肽为肝外寡核苷酸递送提供紧凑方案
- 寡核苷酸药物已能稳定递送至肝脏,但肌肉和中枢神经系统的递送此前主要依赖体积庞大的TfR1抗体偶联物。
- Ionis与Bicycle的肽BCY17901与TfR1高亲和结合,结合位点不同于转铁蛋白,可携带ASO或siRNA。
- 在敲入小鼠中,该偶联物以小得多的分子尺寸达到了与抗体片段相当的效果,避开肝脏,并支持皮下给药。
- 文章认为大环肽是易于合成、可替代抗体的紧凑选择。
💡 要点 基于摘要的观点
让肽结合在转铁蛋白位点之外是正确的设计,因为与内源配体竞争会同时损害摄取和铁稳态。但TfR1表达广泛,在称其干净之前,我希望看到跨组织的敲低数据,以及对网织红细胞和骨髓的耐受性。下一步要检验:亲和力调节是否会改变内体逃逸,而这通常是寡核苷酸递送的瓶颈。